Introdução
“Eu pensei que a humanidade já estava infringida de males suficientes...e não parabenizo o Senhor pelo novo presente que a humanidade ganhou”.
Esse pronunciamento dramático foi feito por Guillaume Duchenne, neurologista francês que primeiro escreveu a doença em 1868. Referia-se a descrição histórica de uma particular doença neuromuscular progressiva e destrutiva, afetando principalmente meninos. Por um século a doença seria conhecida como uma distrofia. Depois da observação de Duchenne, essa condição seria conhecida e comumente chamada como Distrofia Muscular de Duchenne.
Outros médicos neurologistas pioneiros escreveram sobre este tipo de doença como o cirurgião escocês Charles Bell e também por distinguir nervos sensoriais de motores. Edward Meryon, nascido por volta de 1807, também escreveu sobre a Distrofia Muscular de Duchenne, analisando texturas musculares de meninos afetados pela doença após a morte. Ele observou a destruição das fibras musculares, um fato que na época Duchenne não notou. Ainda assim, a descrição de Duchenne foi a mais completa e a mais acurada até hoje.
Duchenne também foi notável por ressaltar a importância de se estudar a doença em indivíduos vivos.
Duchenne também foi notável por ressaltar a importância de se estudar a doença em indivíduos vivos.
DESCRIÇÃO DOENÇA
Distrofia muscular é uma doença de origem genética, cuja característica principal é o enfraquecimento e posteriormente a atrofia progressiva dos músculos, prejudicando os movimentos e levando o portador a uma cadeira de rodas. Ela é uma doença motora e se diferencia das demais porque qualquer esforço muscular que cause o mínimo de fadiga, contribui para a deterioração do tecido muscular. Isto porque o defeito genético ocorre pela ausência ou formação inadequada de proteínas essenciais para o funcionamento da fisiologia da célula muscular.Na literatura médica são catalogadas mais de trinta tipos de distrofia. A Distrofia Muscular de Duchenne é a mais comum das distrofias, com uma incidência de 1 para cada 3.500 nascimentos masculinos. O tipo Duchenne afeta essencialmente o sexo masculino. Também é a forma mais severa de distrofia muscular, até a idade adulta o paciente estará profundamente debilitado tanto fisicamente devido à fraqueza estabelecida pela fragilidade óssea, quanto psicologicamente, já que ocorre um aparente desânimo devido ao próprio estado de saúde.
ASPECTOS GENÉTICOS
O gene defeituoso é o que sofreu uma alteração em sua estrutura, que o impede de exercer sua função normal na célula, causando doenças que podem ser transmitidas hereditariamente.
O gene defeituoso pode causar uma mutação. Se o gene “mutado” for transmitido aos descendentes causará sérias doenças. As mutações são as causadoras das distrofias musculares.
O gene defeituoso pode causar uma mutação. Se o gene “mutado” for transmitido aos descendentes causará sérias doenças. As mutações são as causadoras das distrofias musculares.
A HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
Uma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigóticas podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lion).
O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente em um pai e em uma mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas.
O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente em um pai e em uma mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas.
CRITÉRIOS DA HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.
O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas. Os filhos do sexo masculino de qualquer uma de suas filhas tem uma chance de 50% de herdá-lo.
O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de homem afetado para todas as suas filhas.
As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas apresentam afecção com intensidade variável.
Um exemplo de herança recessiva ligada ao X é a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), que é típica e letal em homens.
A DMD tem uma taxa de mutação calculada maior do que as outras doenças genéticas. Há vários estudos onde se prevê que 1/3 dos casos é de mutantes novos e 2/3 dos pacientes são de mães portadoras. A grande maioria das portadoras não exibe qualquer manifestação clínica. Há exemplos raríssimos de meninas com DMD. A DMD compreende 15% das mutações no lócus.
A DMD é uma doença genética causada por um gene defeituoso (que sofreu uma mutação genética), localizado no braço curto do cromossomo X, em uma região denominada Xp21. A mulher possui dois cromossomos X, enquanto o homem possui um cromossomo X e um cromossomo Y. Se uma mulher tiver em um dos seus cromossomos X a mutação genética que provoca a DMD, o outro cromossomo X (que não contém a mutação), será capaz de protegê-la dos efeitos do gene defeituoso. Por isso, os afetados pela DMD são sempre do sexo masculino e o gene defeituoso pode ser transmitido por mulheres portadoras assintomáticas.
Em cerca de 2/3 dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença já está presente na mãe do paciente (portadora assintomática), que corre um risco de 50% de ter outros filhos de sexo masculino afetados. Em 1/3 dos casos, a mutação ocorre no menino afetado pela DMD, sem ter sido herdado pela mãe, ou seja, decorrentes de mutações novas. Nestes casos, dizemos que ocorreu uma mutação nova, e o risco de recorrência para futuros filhos é desprezível.
As mutações responsáveis pela DMD e pela DMB (Distrofia Muscular do tipo Becker) ocupam exatamente a mesma região no cromossomo X (a região Xp21). A partir de 1989. O antigo Laboratório de Genética da USP (atual Centro de Estudos do Genoma Humano da USP) passou a realizar exames de DNA para o diagnóstico das Distrofias de Duchenne e Becker.
O gene da DMD/DMB é gigantesco e em aproximadamente 65% dos pacientes afetados por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene. É o que chamamos de deleção de DNA. Nos 35% restantes dos casos, ocorre um defeito menor, a que chamamos de mutação de ponto.
Em 1986 dois grupos de pesquisadores dos Estados Unidos identificaram e isolaram o gene da DMD e DMB. Isto significou um grande passo no conhecimento dessas doenças, tanto no diagnóstico quanto na detecção. A partir desta descoberta foram introduzidas novas técnicas de Biologia Molecular, o que possibilitou estudar diretamente o gene responsável pelas distrofias de Duchenne e Becker.
O gene responsável pela DMD foi clonado em 1987 e identificada a proteína que ele produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. A distrofina se localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. Hoje sabemos que a distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células musculares dos pacientes de DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DMB.
Assim, a triagem de distrofina pode ajudar a distinguir as duas doenças. Ela também ajuda a distinguir ambas estas doenças de outras formas de distrofia muscular. Pois apesar de existirem outras, apenas na DMD e na DMB a distrofina é afetada.
O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas. Os filhos do sexo masculino de qualquer uma de suas filhas tem uma chance de 50% de herdá-lo.
O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de homem afetado para todas as suas filhas.
As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas apresentam afecção com intensidade variável.
Um exemplo de herança recessiva ligada ao X é a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), que é típica e letal em homens.
A DMD tem uma taxa de mutação calculada maior do que as outras doenças genéticas. Há vários estudos onde se prevê que 1/3 dos casos é de mutantes novos e 2/3 dos pacientes são de mães portadoras. A grande maioria das portadoras não exibe qualquer manifestação clínica. Há exemplos raríssimos de meninas com DMD. A DMD compreende 15% das mutações no lócus.
A DMD é uma doença genética causada por um gene defeituoso (que sofreu uma mutação genética), localizado no braço curto do cromossomo X, em uma região denominada Xp21. A mulher possui dois cromossomos X, enquanto o homem possui um cromossomo X e um cromossomo Y. Se uma mulher tiver em um dos seus cromossomos X a mutação genética que provoca a DMD, o outro cromossomo X (que não contém a mutação), será capaz de protegê-la dos efeitos do gene defeituoso. Por isso, os afetados pela DMD são sempre do sexo masculino e o gene defeituoso pode ser transmitido por mulheres portadoras assintomáticas.
Em cerca de 2/3 dos casos de DMD, a mutação responsável pela doença já está presente na mãe do paciente (portadora assintomática), que corre um risco de 50% de ter outros filhos de sexo masculino afetados. Em 1/3 dos casos, a mutação ocorre no menino afetado pela DMD, sem ter sido herdado pela mãe, ou seja, decorrentes de mutações novas. Nestes casos, dizemos que ocorreu uma mutação nova, e o risco de recorrência para futuros filhos é desprezível.
As mutações responsáveis pela DMD e pela DMB (Distrofia Muscular do tipo Becker) ocupam exatamente a mesma região no cromossomo X (a região Xp21). A partir de 1989. O antigo Laboratório de Genética da USP (atual Centro de Estudos do Genoma Humano da USP) passou a realizar exames de DNA para o diagnóstico das Distrofias de Duchenne e Becker.
O gene da DMD/DMB é gigantesco e em aproximadamente 65% dos pacientes afetados por estas doenças ocorre a perda de um pedaço do gene. É o que chamamos de deleção de DNA. Nos 35% restantes dos casos, ocorre um defeito menor, a que chamamos de mutação de ponto.
Em 1986 dois grupos de pesquisadores dos Estados Unidos identificaram e isolaram o gene da DMD e DMB. Isto significou um grande passo no conhecimento dessas doenças, tanto no diagnóstico quanto na detecção. A partir desta descoberta foram introduzidas novas técnicas de Biologia Molecular, o que possibilitou estudar diretamente o gene responsável pelas distrofias de Duchenne e Becker.
O gene responsável pela DMD foi clonado em 1987 e identificada a proteína que ele produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. A distrofina se localiza na membrana da célula muscular, e que faz parte de um complexo de várias proteínas que, em conjunto, participam da regulação da permeabilidade desta membrana. Hoje sabemos que a distrofina está ausente ou em quantidade muito reduzida nas células musculares dos pacientes de DMD, e alterada, porém parcialmente funcional, nos músculos dos afetados pela DMB.
Assim, a triagem de distrofina pode ajudar a distinguir as duas doenças. Ela também ajuda a distinguir ambas estas doenças de outras formas de distrofia muscular. Pois apesar de existirem outras, apenas na DMD e na DMB a distrofina é afetada.
DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA
Os meninos afetados são normais até 1 ou 2 anos de vida, mas desenvolvem fraqueza muscular por volta dos 3 e 5 anos, quando começam a Ter dificuldades para subir escadas, correr, levantar do chão, quedas freqüentes e aumento característico do volume das panturrilhas.
O comprometimento muscular é simétrico e inicia-se pelos membros inferiores e quadris, e, mais tarde, atinge os membros superiores. Ocorre uma acentuação da lordose lombar e uma marcha anserina (andar de pato). Contraturas e retrações dos tendões levam alguns pacientes a andar na ponta dos pés.
A pseudo hipertrofia das panturrilhas, o resultado de infiltração do músculo por gordura e tecido conjuntivo são vistos geralmente desde cedo. Alterações da coluna e dos tendões são conseqüência das alteraçoes musculares das pernas. Com o progredir da doença ocorre comprometimento dos músculos dos membros superiores. Há ainda amiotrofias predominantemente na cintura pélvica e escapular. Há progressão lenta com retrações tendíneas e perda da ambulação entre 8 e 12 anos.
A fraqueza excessiva evolui para incapacidade de andar, em geral no início da adolescência, embora a situação possa mudar graças à avanços da pesquisa voltada para o tratamento dos meninos afetados.
È improvável que o indivíduo com DMD sobreviva aos 20 anos de idade e a sobrevida além dos 25 é incomum. A morte se dá por insuficiência respiratória, broncopneumonia ou, como o miocárdio também é afetado, de insuficiência cardíaca. O cérebro é outro órgão afetado, em média ocorre uma redução de QI de cerca de 20 pontos.
A pseudo hipertrofia das panturrilhas, o resultado de infiltração do músculo por gordura e tecido conjuntivo são vistos geralmente desde cedo. Alterações da coluna e dos tendões são conseqüência das alteraçoes musculares das pernas. Com o progredir da doença ocorre comprometimento dos músculos dos membros superiores. Há ainda amiotrofias predominantemente na cintura pélvica e escapular. Há progressão lenta com retrações tendíneas e perda da ambulação entre 8 e 12 anos.
A fraqueza excessiva evolui para incapacidade de andar, em geral no início da adolescência, embora a situação possa mudar graças à avanços da pesquisa voltada para o tratamento dos meninos afetados.
È improvável que o indivíduo com DMD sobreviva aos 20 anos de idade e a sobrevida além dos 25 é incomum. A morte se dá por insuficiência respiratória, broncopneumonia ou, como o miocárdio também é afetado, de insuficiência cardíaca. O cérebro é outro órgão afetado, em média ocorre uma redução de QI de cerca de 20 pontos.
DIAGNÓSTICO
Atualmente, o diagnóstico da Distrofia Muscular de Duchenne baseia-se no quadro clínico do paciente, na história familiar e nos seguintes exames complementares: dosagem dos níveis sangüíneos da enzima Creatinofosfoquinase (CK), que se encontram sempre muito elevados; exame de DNA para pesquisa de deleção no gene da distrofina; Biópsia muscular para o estudo qualitativo da proteína distrofina no músculo do paciente, especialmente nos casos em que o exame de DNA não identifica a deleção do gene da Distrofina.
Outra importante aplicação prática dos métodos de estudo de DNA é a detecção das mulheres portadoras pertencentes às famílias dos afetados. Atualmente, através destes métodos, é possível saber com certeza, na maioria dos casos, se uma mulher é portadora do gene da DMD. Para isso, utilizamos duas estrtégias de estudo:
1- se o paciente afetado apresenta uma deleção de DNA, podemos pesquisar diretamente a mesma deleção no DNA da mulher em risco na família. Em caso positivo, ela terá risco de 50% de Ter filhos afetados e, se desejar, poderá se submeter à um diagnóstico pré-natal em uma futura gravidez.
2- Nas famílias onde não se identifica uma deleção no DNA do afetado, procuramos diferenciar o cromossomo X que contém o gene defeituoso do outro X (normal), através de marcadores polimórficos do cromossomo X. Este método é indireto e, por ser comparativo, exige coleta de sangue de várias pessoas da família. Por isso, é um estudo mais demorado e fornece resultados com uma confiabilidade de cerca de 95%. O Centro de Estudos do Genoma Humano da USP vem implantando novos métodos de estudo para a detecção das mutações de ponto no gene da Distrofina (para aqueles 35% dos casos onde não se detecta deleção de DNA). Um destes métodos, o Teste da Proteína Truncada (PTT), utiliza o RNA extraído dos linfócitos do sangue. Este método permite identificar o ponto exato onde ocorreu o erro (a mutação de ponto) dentro do gigantesco gene da Distrofina. Além da grande utilidade para o diagnóstico da DMD/DMB, este método também pode ser utilizado para a detecção de portadores, em casos onde antes não se identificavam deleções de DNA. Embora existam inúmeras pesquisas internacionais em andamento, com o objetivo de encontrar a cura da DMD, ainda não existe um tratamento específico para esta doença e a fisioterapia exerce um papel fundamental na melhora da qualidade de vida destes pacientes.
Outra importante aplicação prática dos métodos de estudo de DNA é a detecção das mulheres portadoras pertencentes às famílias dos afetados. Atualmente, através destes métodos, é possível saber com certeza, na maioria dos casos, se uma mulher é portadora do gene da DMD. Para isso, utilizamos duas estrtégias de estudo:
1- se o paciente afetado apresenta uma deleção de DNA, podemos pesquisar diretamente a mesma deleção no DNA da mulher em risco na família. Em caso positivo, ela terá risco de 50% de Ter filhos afetados e, se desejar, poderá se submeter à um diagnóstico pré-natal em uma futura gravidez.
2- Nas famílias onde não se identifica uma deleção no DNA do afetado, procuramos diferenciar o cromossomo X que contém o gene defeituoso do outro X (normal), através de marcadores polimórficos do cromossomo X. Este método é indireto e, por ser comparativo, exige coleta de sangue de várias pessoas da família. Por isso, é um estudo mais demorado e fornece resultados com uma confiabilidade de cerca de 95%. O Centro de Estudos do Genoma Humano da USP vem implantando novos métodos de estudo para a detecção das mutações de ponto no gene da Distrofina (para aqueles 35% dos casos onde não se detecta deleção de DNA). Um destes métodos, o Teste da Proteína Truncada (PTT), utiliza o RNA extraído dos linfócitos do sangue. Este método permite identificar o ponto exato onde ocorreu o erro (a mutação de ponto) dentro do gigantesco gene da Distrofina. Além da grande utilidade para o diagnóstico da DMD/DMB, este método também pode ser utilizado para a detecção de portadores, em casos onde antes não se identificavam deleções de DNA. Embora existam inúmeras pesquisas internacionais em andamento, com o objetivo de encontrar a cura da DMD, ainda não existe um tratamento específico para esta doença e a fisioterapia exerce um papel fundamental na melhora da qualidade de vida destes pacientes.
